SPERIMENTAZIONI CLINICHE DEI MEDICINALI
NELLA REPUBBLICA DI SAN MARINO

Campo di applicazione

Si stabilisce l’adozione nella Repubblica di San Marino delle linee Guida di Buona Pratica Clinica dei Medicinali e di Buona Pratica di Laboratorio Clinico e le relative modalità di verifica e di diffusione della loro conoscenza.

Definizioni

1. «Buona pratica clinica, Good Clinical Practice (GCP) o norme di buona pratica clinica»: insieme di requisiti in materia di qualità in campo etico e scientifico, riconosciuti a livello internazionale, che devono essere osservati ai fini del disegno, della conduzione, della registrazione, della comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica con la partecipazione di esseri umani, nonché al fine di garantire l’affidabilità e la verificabilità del risultati ottenuti;
2. «Buona pratica di laboratorio Clinico, Good Clinical Laboratory Practice (GCLP) o norme di buona pratica di laboratorio clinico»: la buona pratica di laboratorio clinico applica i principi stabiliti in base alla Buona Pratica di Laboratorio (GLP, Good Laboratory Practice) per la generazione dei dati utilizzati nelle sottomissioni regolatone rilevanti per l’analisi dei campioni di una sperimentazione clinica. Allo stesso tempo assicura che gli obiettivi del principi GCP siano realizzati. Ciò garantisce l’affidabilità e l’integrità dei dati generati dai laboratori di analisi;
3. «CERS - Comitato Etico per la Ricerca Scientifica»: organismo indipendente, composto da personale sanitario e non, che ha la responsabilità di garantire la tutela dei diritti e del benessere dei soggetti in sperimentazione e di fornire pubblica garanzia di tale tutela, esprimendo, ad esempio, un parere sul protocollo di sperimentazione, sull’idoneità degli sperimentatori, sulla adeguatezza delle strutture e sui metodi e documenti che verranno impiegati per informare I soggetti e per ottenerne il consenso informato; che svolga ì compiti di cui alla Legge 29 gennaio 2010 n.34 e al Regolamento adottato con Decreto Delegato 17 gennaio 2011 n.2;
4. «CRO – Contract Research Organization»: una società, un’istituzione, o un’organizzazione privata o  qualsiasi altro organismo con cui il promotore della sperimentazione o altra struttura ha stipulato un contratto o ha stipulato altra forma di accordo, per affidare alla stessa una parte o tutte le proprie competenze in tema di sperimentazione clinica (stesura del protocollo, selezione dei centri e degli sperimentatori, selezione e utilizzazione del monitor, elaborazione dei report, analisi  statistica, preparazione della documentazione da sottoporre all’autorità regolatoria, predisposizione del sistema di qualità, ecc.), come previsto dalle Norme di Buona Pratica Clinica (GCP), ferme restando le responsabilità del promotore della  sperimentazione  medesima connesse con la sperimentazione stessa;
5. «ICH – International Council on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (Consiglio internazionale per l’armonizzazione dei requisiti tecnici per la registrazione dei farmaci ad uso umano) »: è un progetto che riunisce le autorità preposte alla regolamentazione dei farmaci di diversi Paesi, tra i quali quelli dell’UE, Giappone e USA ed esperti dell’industria farmaceutica per discutere gli aspetti tecnici e scientifici della registrazione dei prodotti farmaceutici;
6. «Ispezioni»: svolgimento per incarico dell’Authority Sanitaria o di autorità regolatorie di altri Stati di un controllo ufficiale dei documenti, delle strutture, delle registrazioni, dei sistemi per la garanzia di qualità e di qualsiasi altra risorsa che le predette autorità giudicano pertinenti ai fini della verifica della conformità alla presente legge, alle norme di buona pratica clinica e alle altre norme vigenti nel settore delle sperimentazioni cliniche dei medicinali. L’ispezione può svolgersi presso il centro di sperimentazione, presso le strutture del promotore della sperimentazione o presso le strutture di organizzazione di ricerca a contratto, oppure in altri luoghi ritenuti appropriati dall’autorità che le dispone;
7. «Ispettore/Ispettore GCP»: persona in possesso di specifici requisiti ed esperienza incaricata di condurre ispezioni per la verifica della conformità dei Centri sperimentali e delle sperimentazioni alle norme di Buona Pratica Clinica e alle norme vigenti in materia di sperimentazione;
8. «Promotore»: una società, istituzione oppure un organismo che si assume la responsabilità di avviare, gestire ed eventualmente finanziare una sperimentazione clinica;
9. «Sperimentatore»: un medico o un odontoiatra qualificato ai fini delle sperimentazioni, responsabile dell’esecuzione della sperimentazione clinica in un dato centro;
10. «Sperimentazione clinica»: qualsiasi studio sull’essere umano finalizzato a scoprire o verificare gli effetti clinici, farmacologici o altri effetti farmacodinamici di uno o più medicinali sperimentali, o a individuare qualsiasi reazione avversa ad uno o più medicinali sperimentali, o a studiarne l’assorbimento, la distribuzione, il metabolismo e l’eliminazione, con l’obiettivo di accertarne la sicurezza o l’efficacia, nonché altri elementi di carattere scientifico e non, effettuata in un unico centro o in più centri, nella Repubblica di San Marino o anche in altri Paesi.

Adozione Linee Guida di Buona Pratica Clinica

Le sperimentazioni Cliniche dei Medicinali condotte nel territorio della Repubblica di San Marino debbono essere conformi alle “Linee Guida di Buona Pratica Clinica nella conduzione delle Sperimentazioni Cliniche dei Medicinali”, adottate nella versione integrata del 10 novembre 2016 dall’International Council on Harmonisation of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use (ICH) e definite nel testo originale come “ICH – Harmonised Guideline Integrated Addendum to ICH E6(R1): Guideline For Good Clinical Practice E6(R2)” (d’ora in poi GCP), riportate in Allegato 1 nel testo originale inglese e nel testo italiano.
La buona pratica clinica è un insieme di requisiti in materia di qualità in campo etico e scientifico, riconosciuti a livello internazionale, che devono essere osservati ai fini del disegno, della conduzione, della registrazione e della comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica con la partecipazione di esseri umani. Il rispetto della buona pratica garantisce la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti e assicura la credibilità e la verificabilità dei dati concernenti la sperimentazione clinica stessa.
Tutte le fasi della sperimentazione clinica, inclusi gli studi di biodisponibilità e bioequivalenza devono essere progettate, condotte e i loro esiti resi noti secondo le GCP.
I risultati delle sperimentazioni condotte in difformità alle norme di buona pratica clinica (GCP R2) non sono presi in considerazione a fini autorizzativi.

Verifiche ed Ispezioni

Ai fine di verificare la conformità delle sperimentazioni alla buona pratica clinica, possono essere condotte ispezioni in una delle seguenti situazioni:

1. prima, durante o dopo la realizzazione delle sperimentazioni cliniche;
2. nell’ambito della verifica delle domande di autorizzazione alla commercializzazione;
3. nell’ambito delle verifiche successive alle autorizzazioni alla commercializzazione.

Le ispezioni sono previste da un programma ispettivo predisposto dall’ispettore responsabile delle attività ispettive e approvato dall’Authority Sanitaria, tenendo conto di eventuali richieste del CERS e delle autorità sanitarie. Possono altresì essere richieste dall’Agenzia europea per i medicinali o da Paesi UE o da altri Paesi, con particolare riguardo alle sperimentazioni relative alle domande di autorizzazione all’immissione in commercio, anche come da previsione nell’ambito di un memorandum di intesa con la Commissione Europea che il Governo è delegato ad adottare, con apposito decreto delegato.
Le  ispezioni  sono  condotte  nei  luoghi  interessati  da  una  sperimentazione  clinica  e,  in particolare, il centro o i centri in cui si effettua la sperimentazione, i laboratori di analisi utilizzati nel corso della sperimentazione e/o i locali del promotore della sperimentazione, nonché le strutture comunque coinvolte in qualsiasi fase dì attività connessa alle sperimentazioni.
Le ispezioni, tramite il personale previsto sono realizzate in conformità alle linee guida sulle ispezioni, elaborate in ambito dell’Unione Europea, anche a sostegno del riconoscimento reciproco delle risultanze delle ispezioni in medesimo ambito UE, in conformità con quanto da prevedere nello stipulando memorandum d’intesa.
Al termine dell’ispezione viene elaborata una relazione; i contenuti della relazione devono essere comunicati al CERS, al promotore della sperimentazione, allo sperimentatore principale, alla Direzione della struttura sanitaria interessata e ai responsabili delle unità operative interessate, salvaguardandone gli aspetti confidenziali. Tale relazione, in regime di reciprocità, può essere messa a disposizione degli altri Stati ove si svolge la stessa sperimentazione multicentrica e dell’Agenzia europea per la valutazione dei medicinali (EMA), su richiesta motivata e nell’ambito di quanto da prevedere nello stipulando memorandum d’intesa.
A seguito della relazione l’Authority Sanitaria dispone le eventuali prescrizioni da seguire per rendere la sperimentazione conforme alle norme di buona pratica clinica, indicate nella relazione stessa.
Al fine di verificare la conformità della conduzione della sperimentazione oggetto di ispezione ai principi della buona pratica clinica delle GCP, gli ispettori possono avvalersi di specifici pareri del Comitato Sammarinese di Bioetica che, qualora necessario, ha facoltà di consultare esperti esterni.
Nell’ambito del memorandum, gli Ispettorati dei Paesi UE, qualora intendano effettuare ispezioni sulle sperimentazioni condotte nella Repubblica di San Marino, devono,  di  volta  in  volta,  preventivamente  notificarlo  con  specifica  motivazione  all’Authority Sanitaria, almeno un mese prima della data prevista di ispezione; a tale fine, il promotore della sperimentazione clinica che riceve l’avviso di ispezione è tenuto a comunicare tale procedura al relativo ispettorato che intende condurre l’ispezione.
Nei casi in cui un Paese extra-UE intenda condurre una ispezione su sperimentazione eseguita nella Repubblica dì San Marino dovrà chiederne autorizzazione, motivando la richiesta, all’Authority Sanitaria. A tale fine, il promotore della sperimentazione clinica che riceve l’avviso di ispezione è tenuto a comunicare tale procedura al relativo ispettorato che intende condurre l’ispezione. Inoltre il suddetto promotore deve fornire all’Authority Sanitaria tempestive informazioni relative alla suddetta ispezione.
I documenti delle ispezioni, con particolare riguardo alla situazione relativa all’osservanza delle GCP e del relativi provvedimenti consequenziali, sono conservati per 25 anni in apposita sezione dell’archivio del CERS.

Gruppo di lavoro per la formazione e supporto sulle GCP

Al fine di rendere ottima l’esecuzione delle sperimentazioni in conformità alle GCP, tramite il Gruppo di lavoro:

1. vengono organizzati eventi formativi sulle GCP per gli sperimentatori operanti nella Repubblica di San Marino, che riguardano in particolare aspetti etici, regolatori, tecnici e scientifici delle sperimentazioni;
2. viene fornito supporto al CERS e agli sperimentatori della Repubblica di San Marino che svolgono anche il ruolo dì promotori no-profit di sperimentazioni, ai fini della predisposizione della corretta documentazione tecnica necessaria ai sensi delle GCP per l’esecuzione delle sperimentazioni nonché ai fini del rispetto dei requisiti necessari per l’idoneità dei centri e per i compiti di Promotore.

Sospensione della sperimentazione a seguito di infrazioni alle GCP

Qualora dall’esito delle ispezioni:

1. derivi che vi siano ragioni obiettive di ritenere che siano venute a mancare le condizioni della domanda dì autorizzazione prevista dalle GCP e dalle norme vigenti, il CERS revoca il parere favorevole alla sperimentazione precedentemente rilasciato, dandone  notifica  allo Sperimentatore, al Promotore della sperimentazione e al Direttore Generale dell’Ospedale ove si svolge la sperimentazione, i quali, ciascuno per la parte di competenza, hanno l’obbligo di vietare la sperimentazione;
2. emergano informazioni che possano sollevare dubbi sul piano della conduzione scientifica o della gestione della sicurezza della sperimentazione clinica, ovvero del connessi aspetti etici, richiesti dalle GCP, il CERS può sospendere il parere favorevole precedentemente rilasciato o revocarlo dandone notifica allo Sperimentatore, al Promotore della sperimentazione e al Direttore Generale dell’Ospedale ove si svolge la sperimentazione, i quali, ciascuno per la parte di competenza, hanno l’obbligo di sospendere o vietare la sperimentazione. Prima di adottare le proprie decisioni, il CERS di concerto con gli Ispettori, chiede le valutazioni del promotore della sperimentazione o dello sperimentatore, tranne in caso di pericolo immediato; tali valutazioni sono espresse entro il termine di una settimana; decorso tale termine il CERS adotta autonomamente le proprie decisioni dandone comunicazione all’Authority Sanitaria;
3. emergano   ragioni   obiettive   di   ritenere   che   il   promotore   della   sperimentazione   o   lo sperimentatore o chiunque altro intervenga nella sperimentazione non ottemperino più agli obblighi  loro  prescritti  dalle  GCP  e  dalle  norme  vigenti,  l’Authority  Sanitaria  li  informa immediatamente esponendo loro il piano d’azione predisposto dagli ispettori, che i destinatari sono tenuti a mettere in atto per rimediare a tali circostanze.
   
   Di quanto sopra gli ispettori informano immediatamente il CERS.
   L’Authority Sanitaria, qualora previsto dal memorandum informa immediatamente le autorità competenti degli altri Stati coinvolti nella stessa sperimentazione e l’Agenzia europea per la valutazione dei medicinali (EMA) della decisione di sospensione o di divieto e dei relativi motivi.

Personale per le attività ispettive e Gruppo di lavoro per la formazione e il supporto agli sperimentatori sulle GCP

Le ispezioni in tema di GCP di cui all’articolo 4 vengono condotte, in prima applicazione della presente legge, tramite consulenti esterni in possesso dei requisiti, che hanno anche il compito di predisporre idonee procedure per l’esecuzione delle ispezioni, e di adempiere alle altre attività elencate, con particolare riferimento alla istituzione di un sistema di garanzia della qualità adeguatamente progettato al fine di assicurare che le procedure di ispezione siano osservate e oggetto di un monitoraggio costante.
Le ispezioni sono condotte con non meno di due ispettori. Qualora necessario per particolari specificità di carattere tecnico-scientifico, gli ispettori possono avvalersi nella conduzione delle ispezioni, del supporto di esperti nei settori oggetto dell’ispezione, secondo procedure da definire nell’ambito del sistema di qualità.
Gli ispettori designati,  devono salvaguardare la riservatezza delle informazioni  qualora accedano a dati riservati nello svolgimento delle ispezioni relative alla buona pratica clinica.
Ai fini delle attività viene istituito nell’ambito della Segreteria Tecnico- Scientifica del CERS un Gruppo di lavoro che, in prima applicazione della presente legge, è costituito da consulenti in possesso dei requisiti per lo svolgimento dei compiti e successivi decreti delegati di aggiornamento.
I professionisti abilitati alle ispezioni di cui ai precedenti commi 1, 2 e 3 vengono registrati in apposito elenco tenuto presso l’Authority Sanitaria che ne cura la tenuta e l’aggiornamento in base alla documentazione richiesta all’Ispettore.

Tariffe e spese per le ispezioni

Per l’esecuzione delle ispezioni sono previste specifiche tariffe ad hoc differenziate per tipologia di ispezione e il rimborso delle spese occorrenti per la conduzione delle singole ispezioni condotte ai sensi della presente legge, sia antecedenti che successive al rilascio delle autorizzazioni alla immissione in commercio. Le tariffe e i rimborsi delle spese sono a carico, secondo i casi, delle aziende farmaceutiche ispezionate, di quelle richiedenti l’autorizzazione al commercio, dei promotori della sperimentazione, delle organizzazioni di ricerca a contratto (Contract Research Organization – CRO), dei soggetti titolari di autorizzazione all’immissione al commercio al momento dell’ispezione nonché dei proprietari dei dati al momento dell’ispezione. Le tariffe di cui al presente comma sono stabilite come indicato.
Nei casi in cui più soggetti tra quelli di cui al comma 1 siano coinvolti a diverso titolo nelle sperimentazioni ispezionate o nella utilizzazione o possesso dei relativi risultati, i rimborsi delle spese per le ispezioni sono da attribuire, pro quota, a ciascuno dei soggetti coinvolti, fermo restando che ciascun soggetto interessato è tenuto al pagamento per intero della tariffa.
Il mancato versamento delle tariffe e dei rimborsi dì cui al presente articolo entro 15 giorni dal ricevimento della relativa richiesta, fatte salve le altre misure dì cui può avvalersi l’Authority Sanitaria per il recupero delle somme, determina:

1. nei casi in cui inadempiente sia un’azienda farmaceutica o il Promotore della sperimentazione, l’interruzione da parte dell’Authority e del CERS dei procedimenti per il rilascio delle autorizzazioni inerenti alla medesima azienda o al medesimo promotore;
2. nei casi in cui inadempiente sia una CRO, la sospensione dell’esercizio delle funzioni della medesima CRO nella Repubblica di San Marino.

L’interruzione dei procedimenti per il rilascio delle autorizzazioni di cui al comma 3, lettera a), nonché la sospensione all’esercizio delle funzioni, saranno revocate al momento del ricevimento da parte dell’Authority Sanitaria degli importi dovuti.

Sanzioni

Salvo che il fatto costituisca reato, chiunque esegua sperimentazioni cliniche dei medicinali in difformità ai principi di buona pratica clinica di cui al paragrafo 2 delle GCP, è soggetto alla sanzione amministrativa pecuniaria da euro 15.000,00 (quindicimila/00) a euro 90.000,00 (novantamila/00).
Salvo che il fatto costituisca reato e salvo quanto previsto dalle altre norme vigenti in materia, chiunque produca, predisponga o presenti dati non conformi alla realtà, inerenti alle sperimentazioni cliniche dei medicinali, di cui alla presente legge, tali da poter incidere sulla valutazione di quanto presentato, è sospeso per un periodo di tempo da sei mesi a due anni, in relazione al ruolo svolto, dall’esercizio delle funzioni di produzione, predisposizione o presentazione di dati inerenti alle sperimentazioni dei medicinali, nonché dall’attività di sperimentatore e di richiedente autorizzazioni basate su sperimentazioni di medicinali e dall’attività di promotore di sperimentazioni o suo delegato. Ai soggetti di cui al precedente periodo si applica altresì la sanzione amministrativa pecuniaria da euro 25.000,00 (venticinquemila/00) a euro 150.000,00 (centocinquantamila/00).
Chiunque non ottemperi alle prescrizioni di cui all’articolo 4, comma 6, è  soggetto alla sanzione amministrativa pecuniaria da euro 5.000,00 (cinquemila/00) a euro 30.000,00 (trentamila/00).
Le sanzioni amministrative di cui al presente articolo sono irrogate dall’Authority Sanitaria a seguito di comunicazione degli ispettori delle infrazioni rilevate e a seguito di istruttoria da parte dell’Authority Sanitaria.

Recepimento della Buona Pratica di Laboratorio Clinico

Con decreto delegato e successivi aggiornamenti vengono recepite le linee guida di Buona Pratica di Laboratorio Clinico adottate dall’Organizzazione Mondiale della Sanità.

Definizione dei requisiti minimi delle strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni cliniche dei medicinali

Con decreto delegato e successivi aggiornamenti vengono definiti i requisiti minimi delle strutture sanitarie che eseguono sperimentazioni cliniche dei medicinali.

 

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